胎兒母體微嵌合體

 

在懷孕期間，免疫細胞可能會透過胎盤進行雙向流動。交換的細胞可以繁殖並建立持久的細胞系，即使在生育數十年後仍具有免疫活性。

微嵌合現像是指一個個體中存在少量來自另一個個體的細胞，因此在基因上是不同的。這種現象可能與某些類型的自體免疫疾病有關，儘管其導致的機制尚不清楚。這個術語源自於前綴“微”+“嵌合體”，取自希臘神話中的混合體 奇美拉。這個概念最早是在 20 世紀 60 年代發現的，並在 20 世紀 70 年代開始使用。[ 1 ]

類型

人類

在人類中（也許在所有有胎盤哺乳動物中），最常見的形式是胎兒母體微嵌合體（也稱為胎兒細胞微嵌合體或胎兒嵌合體），即來自胎兒的細胞通過胎盤並在母體內建立細胞譜系。據記載，胎兒細胞可以在母體內存活並繁殖數十年。[ 2 ] [ 3 ]儘管已鑑定出幾種不同的細胞類型，例如各種免疫譜系、間質幹細胞和胎盤衍生細胞，但這些細胞的確切表型尚不清楚。 [ 4 ] 2012 年，西雅圖弗雷德哈欽森癌症研究中心的一項研究在已故女性大腦的多個區域發現了含有Y 染色體的細胞。 [ 5 ]

對大多數女性來說，胎兒母體微嵌合體發生在懷孕期間和分娩後不久。然而，並非所有生過孩子的婦女都含有胎兒細胞。研究顯示胎兒母體微嵌合體可能受到殺傷細胞免疫球蛋白樣（KIR）配體的影響。[ 6 ] 淋巴球也會影響持續性胎兒母體微嵌合體的形成，因為在懷孕前三個月，自然殺手細胞約佔淋巴球的 70%。母親的母體自然殺手細胞上的 KIR 模式和胎兒細胞上的 KIR 配體可能會對胎兒母體微嵌合體產生影響。在一項研究中，與這種激活性 KIR 呈陰性的母親相比，具有KIR2DS1的母親表現出更高水平的胎兒母體微嵌合體。 [ 6 ]

這些細胞對健康的潛在影響尚不清楚。一個假設是，這些胎兒細胞可能會引發移植物抗宿主反應，進而導致自體免疫疾病。這為為什麼許多自體免疫疾病在中年女性中更為普遍提供了潛在的解釋。[ 7 ]另一個假設是，胎兒細胞會回到受傷或患病的母體組織，在那裡充當幹細胞並參與修復。[ 8 ] [ 9 ] 也有可能胎兒細胞只是無辜的旁觀者，對母親的健康沒有影響。[ 10 ]

分娩後，約 50–75% 的女性攜帶胎兒免疫細胞系。在產生母體→胎兒微嵌合體的後代中也發現了母體免疫細胞，儘管這種現象的發生率約為前者的一半。[ 11 ]

研究還表明，在向遭受創傷且免疫功能嚴重受損的病人群體輸血後，也存在微嵌合現象。[ 12 ]

微嵌合體的其他可能來源包括懷孕[ 13 ]、一個個體的哥哥姐姐、雙胞胎兄弟姊妹或消失的雙胞胎，而細胞在子宮內被接收。胎兒-母體微嵌合體在流產或流產後尤其常見。[ 14 ]

動物

在牛隻中大多數雙胞胎都會出現微嵌合現象。在牛（和其他牛科動物）中，異卵雙胞胎的胎盤通常會融合，並且雙胞胎共享血液循環，導致細胞系的交換。如果雙胞胎是一對雌雄同體，則會產生 XX/XY 微嵌合現象，雄性激素會使小母牛（雌性）部分雄性化，從而產生母馬丁小母牛或自由馬丁。雌性松鼠外表呈雌性，但是卻不具備生育能力，因此不能用於繁殖或產奶。微嵌合體提供了一種診斷這種疾病的方法，因為可以在血液樣本中檢測到男性遺傳物質。[ 15 ]

胎兒母體腦微嵌合體

多項研究已發現，曾懷過男性胎兒的人類和小鼠的大腦中存在男性 DNA。[ 16 ] [ 17 ]有研究表明，胎兒衍生細胞可以分化成能夠在其表面呈現免疫標記的細胞。[ 16 ]目前尚無強力證據顯示母體大腦的微嵌合體會導致疾病；然而，巴金森氏症與腦微嵌合體的發生率較高有關。[ 16 ]阿茲海默症研究支持幾乎相反的相關性：胎兒衍生細胞越多，患者罹患阿茲海默症的可能性就越低。[ 17 ]

母親對父胎抗原的耐受性

母胎界面有許多機制來防止胎兒細胞的免疫排斥。然而，孕婦會發生全身性免疫變化。例如，患有自體免疫疾病（如類風濕性關節炎、多發性硬化症）的婦女的狀況在懷孕期間會得到改善。[ 18 ] [ 19 ]由於胎兒-母體細胞的轉移及其在母體組織中的保留，妊娠期間免疫反應的變化延伸至針對胎兒抗原的母體成分。在懷孕期間，母體組織中的胎兒細胞數量會增加，並與 CD4+調節性 T 細胞(Tregs) 的擴增有關。[ 20 ]Treg 擴增減少和蛻膜積聚可導致妊娠併發症（子癇前症、流產）。[ 20 ] 在小鼠模型中，大多數母親的胎兒特異性 CD8+ T 細胞發生剋隆缺失[ 21 ] 並表達低水平的趨化因子受體和配體－這阻止了剩餘的胎兒特異性CD8+ T細胞進入母胎界面。[ 22 ] [ 23 ]母親的胎兒特異性 CD4+ T 細胞增殖，並因 FOXP3 的表達而分化為 Treg 細胞。[ 24 ]小鼠模型表明，胎兒特異性Treg細胞對於成功懷孕是必需的。[ 25 ]

胎兒對非遺傳母體抗原的耐受性

胎兒 T 細胞在子宮內發育過程中累積。即使胎兒暴露於非遺傳性母體抗原 (NIMA)，胎兒 CD4 + T 細胞也能夠進行同種抗原誘導的增殖，優先分化為 Treg 細胞並阻止胎兒對母體抗原的免疫反應。[ 26 ]這種擴大的免疫耐受性在出生後仍存在於母親和後代中，並允許微嵌合細胞保留在組織中。

產後對 NIMA 的耐受性

NIMA 特異性耐受性導致了一些有趣的免疫表型：Rh+ 女性所生的 Rh- 女性對紅血球 Rh 因子 (Rh) 抗原的致敏性降低，[ 27 ] NIMA 匹配的供體受體兄弟姐妹對的長期腎移植存活率提高, [ 28 ]當供體幹細胞的接受者與NIMA匹配時，骨髓移植移植物抗宿主病的嚴重程度會降低。[ 29 ] 交叉哺育動物研究表明，當消除出生後透過母乳哺育產生的 NIMA 暴露時，NIMA 匹配同種異體移植物的存活率會降低。這表明，為了維持後代的 NIMA 特定耐受性，母乳餵養至關重要，但僅僅攝取母親的細胞並不能引發 NIMA 特定耐受性。產前和出生後接觸母體細胞對於維持 NIMA 特定的耐受性都是必需的。[ 30 ]

微嵌合細胞的優點

在懷孕期間，先前存在的自體免疫疾病的嚴重程度會降低，並且在胎兒微嵌合細胞水平最高時（即懷孕最後三個月）最為明顯。[ 31 ] [ 19 ]這些細胞也可以取代受損的母體細胞並恢復組織功能（I 型糖尿病小鼠模型顯示，胎兒來源的胰臟細胞取代了有缺陷的母體胰島細胞[ 32 ]）。胎兒微嵌合細胞可以分化成在帕金森氏症或心肌梗塞模型中浸潤和取代受損細胞的細胞類型。它們還可以透過新血管生成幫助傷口癒合。已經有人提出將胎兒微嵌合細胞植入母體組織，以促進出生後對後代的照顧（植入母體乳房組織可促進哺乳，植入大腦可增強母親的注意力）。[ 30 ]

與自體免疫疾病和乳癌的關係

微嵌合現象與自體免疫疾病有關。獨立研究反覆提示，胎兒來源的微嵌合細胞可能與系統性硬化症的發病機轉有關。[ 3 ] [ 33 ]此外，母體來源的微嵌合細胞可能參與兒童中發現的一組自體免疫疾病的發病機制，即青少年特發性發炎性肌肉病變（一個例子是青少年皮肌炎）。[ 34 ]目前，微嵌合現像已被進一步證實與其他自體免疫疾病有關，包括系統性紅斑狼瘡。[ 35 ]相反，關於微嵌合細胞在病變中的作用的另一種假設是，它們可能促進受損器官的組織修復。[ 36 ]

此外，與健康女性的樣本相比，在乳癌基質中也常發現胎兒免疫細胞。然而，目前尚不清楚胎兒細胞係是否會促進腫瘤的發展，或者相反，保護女性免於罹患乳癌。[ 37 ] [ 38 ]

系統性紅斑狼瘡

當談到某些自體免疫疾病時，母親體內存在胎兒細胞可能會帶來益處。特別是男性胎兒細胞與幫助患有系統性紅斑狼瘡的母親有關。當對患有狼瘡性腎炎的患者進行腎臟活檢時，會提取 DNA 並用PCR進行檢測。男性胎兒DNA進行了量化，發現存在特定的Y染色體序列。患有狼瘡性腎炎的女性，其腎臟切片中含有男性胎兒細胞，其腎臟系統功能較好。與腎衰竭相關的血清肌酸酐水平在男性胎兒細胞水平高的母親中較低。 [ 39 ]相較之下，沒有男性胎兒細胞的女性如果患有狼瘡性腎炎，則腎絲球腎炎更為嚴重，血清肌酸酐水平也更高。[ 39 ]

胎兒細胞在某些自體免疫疾病相關的微嵌合體中所扮演的具體角色尚不完全清楚。然而，有一種假設認為，這些細胞提供抗原，引起發炎並觸發不同外來抗原的釋放。[ 39 ]這將引發自體免疫疾病，而非起到治療作用。另一種假設認為胎兒微嵌合細胞參與組織修復。當組織發炎時，胎兒微嵌合細胞會進入受損部位，幫助修復和再生組織。[ 39 ]

甲狀腺疾病

胎兒母體微嵌合體可能與自體免疫性甲狀腺疾病有關。有報導稱，患有自體免疫甲狀腺疾病的患者的血液和甲狀腺內膜中存在胎兒細胞。當母親的免疫抑制消失後，這些細胞可能會在嬰兒出生後被激活，這表明胎兒細胞在這些疾病的發病機制中發揮了作用。[ 40 ]兩種類型的甲狀腺疾病，即橋本甲狀腺炎（HT）和格雷夫茲病（GD），與造血幹細胞移植後發生的移植物抗宿主疾病有相似之處。胎兒細胞在母體組織（如甲狀腺）中定植，並且能夠在產後存活多年。這些甲狀腺中的胎兒微嵌合細胞出現在患有甲狀腺疾病的婦女的血液中。[ 40 ]

乾燥症

乾燥症（SS）是一種外分泌腺體自體免疫性風濕病。分娩後 SS 發病率增加表明 SS 與懷孕之間存在關係，這導致了胎兒微嵌合體可能與 SS 發病機制有關的假設。研究表明，在 20 名患有 SS 的女性中，有 11 名的小唾液腺中存在 Y 染色體陽性胎兒細胞，但在 8 名正常對照者中，只有 1 名的小唾液腺中存在 Y 染色體陽性胎兒細胞。唾液腺中的胎兒細胞顯示它們可能參與了 SS 的發展。[ 41 ]

口腔扁平苔癬

扁平苔癬（LP）是一種病因不明的T細胞介導的自體免疫慢性疾病。女性的發生率是男性的三倍。 LP 的特徵是 T 淋巴細胞浸潤上皮的下層，在那裡它們會損害基底細胞並導致細胞凋亡。胎兒微嵌合體可能引發胎兒抗宿主反應，因此可能在包括LP在內的自體免疫疾病的發病機制中發揮作用。[ 42 ]

乳癌

多項研究顯示[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] ，懷孕對乳癌的預後有正面的影響，並且顯然可以增加乳癌診斷後的存活機會。[ 46 ]懷孕可能帶來的正面影響可以透過胎兒細胞在血液和母體組織中的持續存在來解釋。[ 2 ]

胎兒細胞可能正從週邊血液主動遷移到腫瘤組織[ 47 ]，在那裡，它們優先定居在腫瘤基質中[ 38 ]，當它們靠近健康乳腺組織時，它們的濃度會降低。[ 48 ]有兩種機制可以證明胎兒細胞可能對乳癌預後產生正面影響。第一種機製表明，胎兒細胞只監督癌細胞，並在需要時吸引免疫系統的組成部分。第二種選擇是，胎兒細胞的存在引起的免疫系統下調最終可能導致癌症預防，因為存在 FMC 的女性體內產生的發炎介質濃度較低，這可能導致腫瘤組織的發展。[ 49 ]

此效應也取決於微嵌合體的水平：高嵌合體（微嵌合體率高）和低嵌合體（微嵌合體率低）可能與 FMC 的負面影響有關，從而可能促進乳癌的預後惡化。[ 50 ] [ 51 ]顯然，罹患乳癌的女性可能無法取得和維持同種異體胎兒細胞。胎兒細胞濃度低和/或完全不存在可能表示易於發生惡性過程。

其他癌症

S. Hallum 的研究顯示男性來源的胎兒細胞與卵巢癌風險之間存在關聯。 Y 染色體的存在可用來檢測女性血液中的外來細胞。微嵌合現像是由於懷孕而導致的，由於女性的健康狀況，外來細胞來自輸血或移植的可能性被拒絕。男性來源微嵌合細胞檢測呈陽性的女性罹患卵巢癌的風險率比檢測呈陰性的女性低。[ 52 ] 高齡懷孕可降低卵巢癌的風險。懷孕後微嵌合細胞的數量會減少，卵巢癌在停經後婦女中最為常見。這顯示胎兒微嵌合體也可能對卵巢癌有保護作用。微嵌合細胞在肺癌腫瘤中的聚集數量比在周圍健康肺組織中的聚集數量多幾倍。來自骨髓的胎兒細胞到達腫瘤部位，在那裡它們可能發揮組織修復功能。[ 53 ] 胎兒母體細胞運輸來源的微嵌合體可能與子宮頸癌的發病或進展有關。在子宮頸癌患者中觀察到男性細胞，但在陽性對照中未觀察到。微嵌合細胞可能誘發女性免疫系統的改變，使子宮頸組織更容易受到HPV感染，或為腫瘤的生長提供適當的環境。[ 54 ]

微嵌合體在傷口癒合中的作用

微嵌合胎兒細胞表達膠原蛋白 I、III 和 TGF-β3，並在癒合的產婦剖腹產疤痕中被發現。這表明這些細胞由於母體皮膚損傷信號而遷移到受損部位，並幫助修復組織。[ 55 ]

幹細胞

動物模型

在小鼠實驗中，關於胎兒細胞是否能夠穿過血腦屏障的研究顯示存在胎兒母體微嵌合現象。這些細胞的特性使它們能夠穿過血腦屏障並靶向受損的腦組織。[ 56 ]這種機制是可能的，因為臍帶血細胞會表現一些類似神經元的蛋白質。當這些臍帶血細胞被注射到患有腦損傷或中風的大鼠體內時，它們會進入大腦並表達某些神經細胞標記。由於這個過程，胎兒細胞可以在懷孕期間進入大腦並分化為神經細胞。胎兒微嵌合體可發生在母體小鼠的大腦中，以對母體體內的某些訊號作出反應。[ 56 ]

健康影響

胎兒微嵌合體可能對母親健康產生影響。在培養中分離細胞可以改變幹細胞的特性，但在懷孕期間，無需體外培養即可研究胎兒幹細胞的影響。一旦被鑑定和分離，能夠穿過血腦屏障的胎兒細胞就可能影響某些程序。[ 56 ]例如，可以從臍帶等來源萃取幹細胞來分離幹細胞。這些胎兒幹細胞可以透過靜脈輸注來修復腦組織。懷孕期間的荷爾蒙變化會改變神經發生，這可能為胎兒細胞對損傷做出反應創造有利的環境。[ 56 ]

它對母親胎兒細胞的真正作用尚不完全清楚，但有報告指出它對健康有正面和負面的影響。胎兒和母親之間的基因共享可能會帶來好處。由於並非所有基因都是共享的，資源分配可能會引起健康問題。[ 57 ]在懷孕期間，胎兒細胞能夠操縱母體系統從胎盤中獲取資源，而母體系統則試圖限制胎兒細胞從胎盤中獲取資源。[ 57 ]

參見

參考

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Love the Lord your God with all your heart and with all your soul and with all your mind.

耶 穌 對 他 說 ： 你 要 盡 心 、 盡 性 、 盡 意 愛 主 ─ 你 的 神 。

—— Matthew 22:37 —— 馬 太 福 音 22:37

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